骨粗鬆症(Osteoporosis )とは
定義
骨粗鬆症(Osteoporosis)とは
  骨形成速度よりも骨吸収速度が高いことにより、骨に小さな穴が多発する疾患をいう。
  その結果、骨量が減少し、骨折を生じやすくなる。


分類
  1:原発性骨粗鬆症
閉経や老化に伴い骨密度が低下するタイプのものであり、骨粗鬆症のほとんどは原発性である。

(1)閉経後骨粗鬆症
    更年期におけるエストロゲン分泌量の低下が原因となり、閉経後女性にエストロゲンを補充すると骨量の減少が抑制される。

(2)老人性骨粗鬆症
    加齢に伴う腎機能の低下によって生じるビタミンDの産生低下がそれぞれ原因となる。
    男性では女性のように更年期で急速にエストロゲン産生量が低下して骨粗鬆症に陥るということはないが、加齢は骨量の
    減少要因の一つとなる。
    男性でも骨密度の低下と血中エストロゲン量には相関があることも示されている。
    女性ではエストロゲンは卵巣で産生されるが、男性では卵巣がないため、類似の構造を持つテストステロン(男性ホルモン)
    から変換して産生する。
    高齢の男性ではテストステロン量が減少するためエストロゲン量も減少し、骨密度の低下につながると考えられている。
    さらに、妊娠に伴う骨粗鬆症も原発性骨粗鬆症の一つとして数えられ、母体のカルシウムが胎児に移行してしまうことが
    原因である。

(補足)骨粗鬆症とホルモン
    アンドロゲン(男性ホルモン)−−−−骨芽細胞の活動性を低下させる。
    エストロゲン(女性ホルモン)−−−−骨芽細胞を刺激する。
    カルシトニン(甲状腺ホルモン)−−−血中のカルシウム濃度を下げる働きをし、また破骨細胞の働きを抑制する。
    パラソルモン(副甲状腺ホルモン)−−骨芽細胞によるカルシウムイオンの細胞外液への輸送と破骨細胞による骨吸収を促進。


2:続発性(二次性)骨粗鬆症
他の病気や薬の副作用が原因で起こった骨粗鬆症。

(1)原因となる疾患
    副甲状腺機能亢進症、甲状腺機能亢進症(バセドウ病など)、性腺機能低下症など
    関節リウマチ、多発性骨髄腫などの血液疾患、糖尿病など

(2)原因となる薬剤
    ステロイド剤(副腎皮質ホルモン剤)
    抗けいれん薬
    抗がん薬(メソトレキセート)
    ホルモン剤(タモキシフェン)


発症機序
  ホルモンのアンバランス、加齢、栄養のアンバランス、運動不足、病気や薬などの影響で、骨の代謝のバランスが崩れ、骨密度(骨量)や骨質が低下すると骨粗鬆症が発症する。
すなわち、骨からカルシウムを溶かし出す「骨吸収」と、新しい骨を作り出す「骨形成」のバランスが崩れると、骨量が減少して骨粗鬆症になる。
これには骨芽細胞と破骨細胞が関与している。

骨芽細胞(Ob:osteoblast)
骨芽細胞の特徴
骨組織において骨形成を行う細胞であり、細胞質は好塩基性を示し、アルカリホスファターゼ活性を有している。
核小体は著明。

制御
骨芽細胞はアンドロゲンとエストロゲンのレセプターを持っている。
アンドロゲンは骨芽細胞の活動性を低下させ、エストロゲンは骨芽細胞を刺激する。
閉経後の女性に骨粗鬆症が多くなるのは、このエストロゲンの分泌が減少するためである。


破骨細胞(Oc:osteoclasts)
破骨細胞の特徴
前駆細胞は単球・マクロファージに由来し、骨の微小環境において外部から種々の刺激を受けることにより破骨細胞に分化する。
破骨細胞は骨のリモデリング(再構築)において、骨を破壊(骨吸収)する役割を担っている細胞である。
5〜20個(あるいはそれ以上)の核をもつ多核の細胞である。

機能
破骨細胞は骨基質を溶かして吸収する。
具体的には周りにコラゲナーゼや水素イオンその他の酵素を放出し、コラーゲンの分解やカルシウム塩結晶の融解を引き起こす。

制御
破骨細胞は、副甲状腺ホルモン(parathyroid hormone:PTH)や、カルシトニン(CT:calcitoninT)によって、その働きがコントロールされている。
カルシトニンは、血中のカルシウム濃度を下げる働きをし、また破骨細胞の働きを抑制する。
副甲状腺ホルモンは、骨芽細胞によるカルシウムイオンの細胞外液への輸送と破骨細胞による骨吸収を促進して、反対にカルシウムイオンの量を増やす。
破骨細胞や骨芽細胞とこれらをコントロールするホルモン等のバランスにより血中カルシウムイオン濃度や骨が保持されている。


骨のリモデリング


骨粗鬆症の検査と診断基準
  1:骨量と骨塩量
骨は骨基質と骨塩からなり、両者を併せて骨量という。
骨量とは、骨全体に含まれるミネラルの量、すなわちカルシウムの量を意味する。
骨塩量を骨密度で評価したものを通常骨量として測定し、取り扱っている。
カルシウムやマグネシウムなどのミネラルが、骨にどれくらい含まれているかの指標となる。
一般に20代でピークとなり、その後は徐々に減少する。
女性の場合は更年期(閉経)をむかえるとエストロゲンなど骨を維持する女性ホルモンの低下によって男性よりも急速に減少することが知られている。
また、男性の場合、前立腺癌で内分泌療法を行なった場合に骨密度の減少が見られるという。


2:骨密度 (BD:Bone Density) (BMDBone Mineral Density)
(1)骨密度とは、単位体積あたりの骨量のこと。

        骨密度 = 骨量 ÷ 面積(単位 g/cm2

(2)骨密度の正常値
    @若年成人比較%(YAM=Young Adult Mean):
       若年齢の平均BMD値(基準値)を100%として、被験者BMD値と比べて%をだしたもの。
       骨粗鬆症診断基準に用いられる        
正常
YAMの80%以上
骨減少症
YAMの70〜80%
骨粗鬆症
YAMの70%未満

    A同年齢比較%:
       同年齢の平均BMD値を100%として、被験者BMD値と比べて%をだしたもの。
       骨粗鬆症診断には用いられない。(年齢とともに平均値が下がるため)
 
    
3:骨密度測定法
骨密度測定とは、X線や超音波を使って、骨の中に詰まっているカルシウムやマグネシウムなどのミネラル成分の量を測定すること。
骨密度の測定方法はいくつかあり、測定部位も、腰椎(腰骨)、大腿骨、手の骨、腕の骨、踵の骨など、その方法によって様々。

(1)X線フィルムの濃度定量法
    MD 法
       第2中手指(人差し指)にX線を当て、手の骨と厚さの異なるアルミニウム板とを同時に撮影し、骨とアルミニウムの
       濃度を比較することによって骨密度を測定する方法。
       検査が短時間で済むので、多数例のスクリーニングに適している。

(2)X線を用いる方法
    SXA(single energy X-ray absorptiometry)法
    DXA(dual energy X-ray absorptiometry)法
       測定部位は、腰椎、大腿骨、手の骨、前腕骨、脊椎、全身の骨などであるが、通常は最も早く病気を発見できる
       ので腰椎で測定する。
       この腰椎のDXA法が、骨密度の標準的な測定方法。
       この方法では、腰部にエネルギーの低い2種類のX線を当てて腰椎の骨密度を測定。
       この方法は最も精度の高い方法とされ、測定時間が短く、放射線を浴びる量もわずかで済むのが特徴。

(3)CTを用いる方法
    QCT(quantitative computed tomography)法
    pQCT(peripheral QCT)法
       測定部位は前腕骨で、X線によるコンピューター断層撮影を行って測定する。
       本来の密度である単位容積当たりの骨密度(g/cm3)を調べることができます。

(4)超音波を用いる方法
    QUS(quantitative ultrasound)法
       踵骨(かかとの骨)に超音波を当てて骨密度を測定する方法。
       踵の骨の中を超音波が通るときの速度や量から数値を出す。
       X線を使わないので妊婦の測定も可能で、時間も1分程度と短くてすみますが、精度はやや落ちる。
       X線を利用しないためどこでも利用できることから、医療機関でなくても骨密度を測定できる。


骨代謝マーカー




疫学
 




 


骨粗鬆症の治療薬
各種の治療薬
  骨粗しょう症の治療薬としては、以下の三つが主に使用される。 
    1:腸管からのカルシウム吸収量を増やす薬  
    2:骨形成を助ける薬  
    3:骨吸収を遅らせる薬

1:腸管からのカルシウム吸収量を増やす薬
(1)カルシウム製剤
   骨を作るために必要なカルシウム自体を補給する薬
      L‐アスパラギン酸カルシウム(商品名:アスパラCA)

(2)活性型ビタミンD3製剤
   腸管からのカルシウム吸収を促す薬として活性型ビタミンD3がある。
   カルシウム吸収にはビタミンDが関わっており、日光に当たることでビタミンDが合成される。
   このビタミンDは肝臓や腎臓で活性型ビタミンD3となり、小腸のビタミンD受容体に働くことでカルシウム吸収が促される。
      アルファカルシドール(商品名:アルファロール、ワンアルファ)
      カルシトリオール(商品名:ロカルトロール)


2:骨形成を助ける薬(骨形成促進薬)
(1)ビタミンK2製剤
  ビタミンK2は骨代謝に関わっており、ビタミンK2製剤が骨粗しょう症治療薬として使用される。
  ビタミンK2は骨芽細胞に作用することで骨形成を促進する。
  同時に骨吸収を抑制することで、骨代謝のバランスを整える。
     メナテトレノン(商品名:グラケー)

(2)副甲状腺ホルモン(PTH:Parathormon)
  本来PTHは骨吸収を促進させ、血中のカルシウム濃度を上昇させる。
  しかし、断続的に副甲状腺ホルモンを投与し、一時的にのみ副甲状腺ホルモンの濃度を高めると、その逆に骨形成が促進される。
  副甲状腺ホルモンには、前駆細胞からの骨芽細胞への分化促進と、骨芽細胞のアポトーシス抑制の作用もあり、この骨形成促進
  作用のみが引き出されたと考えられる。
     テリパラチド(商品名:フォルテオ)


3:骨吸収を遅らせる薬(骨吸収抑制薬)
(1)カルシトニン製剤
  カルシトニンは甲状腺から分泌されるホルモンであり、破骨細胞に作用することで骨が溶けだすのを抑える。
   ただし、カルシトニン製剤としての効能・効果は骨粗しょう症の治療ではなく、骨粗しょう症によって起こる疼痛の緩和となっている。
     エルカトニン(商品名:エルシトニン)

(2)イプリフラボン
  植物性ビタミン様物質であり、骨吸収を抑制する作用をもつ。 
     イプリフラボン(商品名:オステン)

(3)ビスホスホネート製剤
  破骨細胞の働きを強力に抑えることで骨吸収を防ぎ、骨量を増やすことができる。

(4)エストロゲン製剤
  女性ホルモンの一つであるエストロゲンは骨吸収を抑制する作用がある。
  閉経後の女性は急激に骨量が減少するが、この主な原因としてエストロゲンの欠乏がある。
     エストラジオール(商品名:ジュリナ)

(5)選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM:Selective Estrogen Receptor modulator)
  エストロゲンは骨吸収抑制作用を示すが、それと同時に発がん性も示す。
  SERMは子宮や乳房のエストロゲン受容体には作用せず、骨のエストロゲン受容体にのみ作用することができる。
     ラロキシフェン(商品名:エビスタ)、バゼドキシフェン(商品名:ビビアント)


   
BP関連製剤
 
 商品名 一般名 適応症 投与間隔 口腔外科処置前の休薬期間
経口 選択的エストロゲン受容体   
エビスタ錠60mg
ラロキシフェン 閉経後骨粗鬆症 1日1回 3日前
ビビアント錠 バゼドキシフェン 閉経後骨粗鬆症 1日1回
3日前  
経口 BP(ビスフォスフォネート)製剤    
ダイドロネル錠 エチドロン酸Na 骨粗鬆症 1日1回
3ヶ月     
フォサマック錠 アレンドロン酸Na 骨粗鬆症 1日1回
3ヶ月
ボナロン錠5mg アレンドロン酸Na 骨粗鬆症 1日1回
3ヶ月
ボナロン錠35mg アレンドロン酸Na 骨粗鬆症 週1回 3ヶ月
リカルボン錠1mg ミノドロン酸 骨粗鬆症 1日1回 3ヶ月
ボノテオ錠 ミノドロン酸 骨粗鬆症   3ヶ月
アクトネル錠 リセドロン酸Na 骨粗鬆症   3ヶ月
ベネット錠 リセドロン酸Na 骨粗鬆症   3ヶ月
 商品名 一般名 適応症 投与間隔 口腔外科処置前の休薬期間 
注射 BP(ビスフォスフォネート)製剤    
アレディア注  パミドロン酸Na  悪性腫瘍 高Ca血症      
乳癌の骨転移      
ゾメタ注  ゾレドロン酸  悪性腫瘍 高Ca血症 週1回    
多発性骨髄腫の骨転移 4週間に1回     

  補足 
    ダイドロネル錠:骨軟化症のリスクがあるため、2010年以降はは殆ど用いられない。



参考資料
「骨粗鬆症 研究と臨床の最新動向」 杉本利嗣 別冊医学のあゆみ 2014 

「骨の科学」 須田立雄 医師薬出版 1985 

「骨粗鬆症診療ハンドブック」 中村利孝 医薬ジャーナル社 2012

「骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン2011年版」 骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会 ライフサイエンス出版 2011

「原発性骨粗鬆症の診断基準(2000年度改訂版)」 日本骨代謝学会骨粗鬆症診断基準検討委員会 日本骨代謝学会雑誌18 p76−p82 2001

「骨量測定」 日産婦誌53巻12号 p424−43 

「ビスホスホネート系薬剤と顎骨壊死」 日本口腔外科学会資料
  
Wikipedia 「骨粗鬆症」

  「破骨細胞分化の制御機構」 高見 正道 他 日本生化学会雑誌 第83巻第2号 2011



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